科学家提出化学合成新路线，拓宽经典有机反应的应用范围，为烯烃臭氧化合成提供新模式

用借来的仪器、以及 400 多页论文补充资料，北大校友和志奇发表了自己的第一篇 Science 一作论文。

图 | 和志奇（来源：和志奇）

基于近年来蓬勃发展的自由基化学，他将烯烃臭氧化反应这一经典有机反应的应用范围加以拓展。

2010 年，曾有学者凭借在交叉偶联上的研究成果，获得当年的诺贝尔化学奖。而对于经典臭氧氧化化学来说，本次论文结合交叉偶联反应介绍了一些既有趣又巧妙的变化。

在前人的研究之中，并没有关于这种类型转化的先例。而本次发现将让烯烃惰性的 C-C 单键可以拓展作为交叉偶联反应的位点。

从合成策略、以及逆合成分析角度来看，这篇工作可以将烯烃视为一个“可离去”的官能团合成中间体。 在当前的合成化学研究领域，分子骨架编辑概念备受关注，而本次成果恰好和这一概念相契合。

由于本次研究中的底物范围相当广泛，因此所形成的复杂产物可被用于各种场景。而天然产物和商业原料中又包含大量的烯烃，因此这项工作或含氮功能有机分子的制备带来重要影响。

同时，本次研究中的相关工艺也具备出色的可扩展性，课题组也展示了相关的反应装置、优化说明、以及所需化合物的表征。

从当前的工业化条件来讲，臭氧化发展、以及臭氧化的工业管理已经是一个成熟的产业。对于本次研究中的反应来说，它使用萜类化合物、或其他来商业易得原料，来合成非天然萜类生物碱或手性胺。

这些手性胺化合物和非天然萜类生物碱，是一类具有潜在生物活性的有机分子，不仅广泛存在于天然产物之中，而且具备结构复杂的特点， 这能对药物化学发展起到一定推动作用。同时，利用本次研究中的技术路线，很有希望显著降低合成的成本。

假如可以合成甲基化的腺苷，也将带来一定的应用前景。比如，在表观遗传学中，6-甲基化的腺苷是一种重要研究对象。人类的肥胖、粮食的增产等，都与 6-甲基化的腺苷相关。

在与原料价格对比之后，和志奇发现当采用本次论文的研究路线时，所使用的甲基化试剂是目前最便宜的。并且这种甲基化试剂可以直接与便宜的腺苷原 料发生反应从而制备 6-甲基化腺苷。不过，就目前的反应条件来说，要想实现工业化的生产，还需要再做一些技术优化。

事实上，当本次课题还在进行中的时候，已经至少有两三家公司与和志奇的导师 教授联系，希望可以生产本次研究中的产物。

2022 年，和志奇的导师 教授去欧洲做报告的时候，一位来自公司的工作人员对于上述产物很感兴趣。当 教授回到美国之后，还让和志奇准备准备一份材料与该公司保持联系。

（来源：Science）

为烯烃臭氧化合成方案提供全新模式

以上，是关于本次论文的基本介绍和应用前景。而要想深入理解本次论文，则要从臭氧开始说起。

臭氧的发现最早可以追溯到 1840 年。作为一种强氧化剂，通过廉价易得的氧气即可造出臭氧。

经过一百多年的发展，臭氧在人类生产生活的方方面面都有着成熟应用，比如水处理、食品处理、医疗消毒、造纸纺织、石油化工、半导体制备等。

在上述应用中，其主要机理在于通过利用臭氧的强氧化性和高活性，将有机物进行氧化和碎裂，从而降解以及去除目标物质中的有机质。

在有机化学领域，臭氧和烯烃的反应已经发展将近 80 年之久，这一反应也被写入基础有机化学教材之中。

对于烯烃来说，它的碳碳双键可以用 C=C 来表示。当烯烃与臭氧发生反应之后，烯烃就能以可控的方式，将碳碳双键加以碎裂，从而生成两个含有碳氧双键的新片段（C=O）。

由于烯烃广泛存在于天然产物、以及石油化工产品中，因此以烯烃作为原料的可控臭氧化碎裂反应，被广泛用于有机合成以及药物生产之中 [1]。

以上，便是本次研究的大背景。而当和志奇申请博士后的时候，导师让他写一个研究预案。那时，组里第一篇 Science 论文刚被接收。和志奇根据那篇论文，写了 10 多页的研究预案，其中就包括本次课题。

顺利加入课题组之后，和志奇按照一开始拟定的思路开展研究。大概花费三个月时间，他就初步确定了最优反应条件。

期间，和志奇的导师 教授去了几家药物公司、以及美国加州大学伯克利分校交流。回来之后她跟和志奇说，她被问到的最多的问题就是根据课题组第一篇 Science 论文，能否将氮原子或含氮杂环引入烯烃反应。

而导师被问到的问题，恰恰就是和志奇正在研究的内容，这也更加坚定了和志奇的方向。然而，他起初始设计的模型反应、以及最优反应条件的底物，依旧比较简单和粗糙。

于是，他开始着眼于天然产物、药物分子、以及其他生物活性中间体等化合物，试图将这类转化用于上述化合物的合成和后期修饰。

由于这些化合物结构各异、性质各异，再加上新冠疫情的因素，导致课题进度有所减缓。

不过，这也让和志奇拥有更多时间，去思考该如何将自己研发的新型合成手段，用于药物或生物活性分子的合成之中，从而让一些昂贵化合物的合成路线得以简化。

成功完成上述合成案例之后，他开始进行机理研究，借此探索出具体的反应机理，从而能为发展新型反应带来指导。同时，对于目前存在的反应短板，上述反应机理也能起到一定的优化作用。

整体来看，通过结合前人的工作成果，和志奇针对烯烃臭氧化的反应历程进行分析，证实利用烯烃臭氧化过程中的过氧化物中间体，能够发展一种全新的碎裂模式，即从 C1–C=C 到 C1[2]，从而为烯烃臭氧化合成方案提供一种全新的模式和思路。

其还结合自由基化学技术，发展出一种利用烯烃解构的再重组方案，借此构建一种烷基胺的合成方法（从 C1–C=C 到 C1–N）。

从产物类型来讲，在天然产物、药物、农药、以及其他生物活性分子中，广泛存在着脂肪胺和含氮杂环。在当前的新药研发中，对于合成更为复杂的三维结构手性胺的需求日渐增加。

所以无论是产业界和学术界，针对发展可以高效构建烷基碳氮键 C–N 的合成方法，都给予了极高的关注度。

从合成策略来讲：汇聚式合成策略，是一种以简单原料为出发点的传统方法，即通过一个个片段拼接的方法来构建复杂分子。解构重组策略，是一种以复杂原料为出发点的新兴方法，目前得到的发展相对较少。但是，在应用场景上，两者之间可谓既不相同、又互为补充。

事实上，有时直接从复杂原料出发，通过分子骨架的解构重组来构建目标分子，其实会更加高效。关于此，和志奇也在论文中展示了几个案例。

此外，在本次工作中的机理研究部分，他发现了一个长期以来都被人们忽视、同时也被认为是不可能的机理。

具体来说，本次研究所涉及的反应体系，是一个 经典的铜催化剂组合体 系。此前基本所有的领域内论文，都在机理研究部分按照惯性思维，来研究之前已被反复提及的机理。

而本次论文则通过提供一个新的理论依据， 来让人们重新思考此前论文中的结论是否正确，同时还可以为领域内的后续工作起到指导作用。

日前，相关论文以《脱烯胺化：臭氧分 解和铜催化将 C（sp3）–C（sp2）键转化为 C（sp3）–N 键》（）为题发在 Science，和志奇是第一作者，美国加州大学洛杉矶分校奥云·柯文（）担任通讯作者[3]。

图 | 相关论文（来源：Science）

“魔怔”老师和 400 页补充材料

教授一丝不苟的态度，也是本次论文顺利发在 Science 的原因之一。和志奇表示：“我感觉我已经算是比较强迫症的人了，结果她比我还‘魔怔’。”

比如在机理研究上，一开始和志奇并没有打算做太多。他先是合成了几种铜催化剂，然后做了几组对照试验。虽然相比此前报道的产率低了一些，但他还是希望按照前人的做法，提出一个和其他文献报道相似的反应机理。

“可是 教授就是盯着我那低一点的产率不放，并一再要求我给出详细原因，我只好硬着头皮继续进行做。”和志奇说。

由于 教授没有研究金属有机的背景，课题组也没有相关的实验条件，一开始的机理研究进行得尤为艰难。而且由于反应速率很快，有的反应底物刚一加进去整个反应就结束了。

稀释浓度之后，反应速率虽然可以被降低，却又会导致铜催化剂浓度变得过低，以至于很容易被体系中微量的氧气氧化。

这时，根据课题组的已有条件，和志奇对操作步骤做了几次改良。“虽然实验条件已经尽可能的严格，但也经常遇见重现性差的时候。以至于机理实验这块做了大半年，操作繁琐、工作量大、又没啥好数据，我一度都想要放弃。”和志奇说。

后来， 教授一再坚持，还帮他借来各种仪器，最终在 公司的技术支持下，终于完成了部分机理研究。

所以，如果不是 教授的一再 push，那些一直被认为不可能的机理，也不可能在本次反应体系中成为现实。

（来源：Science）

和志奇继续说道：“还有一个例子也能体现她的‘魔怔’。一般导师可能只会仔细修改论文正文， 教授连补充实验部分也是一遍遍地认真看。”

她还要求和志奇按照写博士毕业论文的程度来写补充材料，每个图、每张表都要先详细地描述一遍，再分析一遍里面涉及的化学问题。

和志奇说：“我一开始是非常抗拒的，因为首先一般大家都不这么干，其次我觉得补充材料又不是正文，把图放上去就行了，有专业知识的读者肯定会去看的，干嘛还让我写得这么细。但是， 教授还是一再坚持。”

“没办法我也只能写，后来我的补充材料总共有 400 多页，文字部分有 130 多页。她就一遍遍地打印出来看，用笔批注上然后让我改。光在补充材料部分就改了 5 轮。更别提正文部分，从 2021 年开始我都记不得修改过多少个版本了。”

当然，最后的结果非常好，审稿人也表示机理研究、以及补充材料中的说明非常详实。根据实验数据、以及和志奇对于数据的解读，这位审稿人非常认同本次论文的结论。

事实上，和志奇一开始做的是本次工作的另一个方向。在当前工作中，对于脱烯胺化反应来说，其中的“胺”是含氮杂环。而在起初，和志奇做的“胺”是叠氮。

当使用环状化合物里的烯烃官能团，来做脱烯叠氮化的时候，起始分子中的环会被打开，从而生成一种一头是叠氮、一头是羰基化合物的产物。

由于叠氮非常容易还原成为一级胺，而一级胺又非常容易和另一头的羰基化合物缩合，从而再将环关上。

所以，上述反应的净结果在于：将一个环烯中的一个碳原子置换成氮原子，也就是从碳到氮的分子骨架编辑（C to N skeleton editing）。

近年来，这一研究方向刚刚起步，不过学界已经在 Science、Nature 等顶刊发了不少论文。在这些论文中，人们往往研究的是芳香环体系。

而假如利用和志奇的本次成果，就可以做饱和的脂肪环体系。未来，将由该课题组的另一位博士生，继续围绕上述方向开展研究。

参考资料：

1.Chem. Rev. 2006, 106, 2943–2989.

2.Science 2019, 364, 681–685

3.He, Z., Moreno, J. A., Swain, M., Wu, J., & Kwon, O. (2023). Aminodealkenylation: Ozonolysis and copper catalysis convert C (sp3)–C (sp2) bonds to C (sp3)–N bonds.Science, 381(6660), 877-886.

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