抗衰灵药白藜芦醇又要支棱起来了？Nature子刊：无效是材料没选对(国际公认抗衰成分)

曾经被奉为抗衰灵药的白藜芦醇，因为经常在实验中表现出截然不同甚至相反的效果，其抗衰功效一直备受争议。

目前的主流观点倾向于白藜芦醇不能延长寿命，但一手带红了白藜芦醇的“抗衰教父”大卫·辛克莱，至今依然力挺白藜芦醇，多次公开表示自己每天都会服用白藜芦醇。今年年初国外兴起一股反白藜芦醇浪潮，直接点名辛克莱，但他并没有就此事做出回应。

近日，一篇发表在Nature子刊上的论文，给出了破解白藜芦醇“善变”的线索。美国南卡罗来纳大学Mathew Sajish、Megha Jhanji团队发现，白藜芦醇分为顺式和反式两种，其中顺式白藜芦醇能够通过促进DNA修复来保护神经，或可用于改善与年龄相关的神经认知障碍和退行性疾病；而反式白藜芦醇则会抑制DNA 修复，加剧大脑中皮质神经元的神经变性[1]。

顺式与反式白藜芦醇

天然的白藜芦醇通常由顺式与反式白藜芦醇混合而成，二者是分子式相同但结构不同的同分异构体，在一定条件下反式白藜芦醇可以转化为顺式白藜芦醇[2]。

图注：顺式白藜芦醇（左）和反式白藜芦醇（右）分子结构

其中，我们所说的白藜芦醇具有抗衰、抗炎、抗癌、预防心血管疾病等健康功效，主要是反式白藜芦醇在发挥作用[3]。相较于顺式白藜芦醇，反式白藜芦醇表现出更强的稳定性和生理活性，更易于被人体吸收，因此也是目前的研究重点。

因此，当白藜芦醇作为抗衰补剂出现时，无论是大多数白藜芦醇商家，抑或是自己每天都在吃的大卫·辛克莱，都推荐大家选择反式白藜芦醇。

白藜芦醇与神经变性

两年前，Mathew Sajish、Megha Jhanji就在顶级抗衰老期刊《GeroScience》上发表综述，指出顺式和反式白藜芦醇可能会产生相反的效果：前者能有效激活PARP1，进而增强DNA修复；而后者则会抑制PARP1活性，对健康产生不利影响[4]。

历史研究表明，白藜芦醇具有保护神经的功效，可以改善阿尔茨海默病患者的症状。时隔两年，该团队将综述中的结论通过实验验证，进一步确定了顺式和反式白藜芦醇在神经变性中的不同影响。

实验中，研究人员先探究了可能与神经变性密切相关的潜在分子机制，发现其中的关键是酪氨酰-tRNA合成酶(TyrRS)。在衰老或者患有阿尔茨海默病的大脑中，酪氨酸水平显著提高，抑制了TyrRS的从头合成过程，导致TyrRS水平下降，由其介导的PARP1激活也受到抑制。

PARP1负责探测DNA损伤并激活修复工序，是DNA损伤修复过程中的重要参与者，它被抑制后DNA损伤修复机制陷入失灵，会导致基因组不稳定、神经退行性病变等问题。

当酪氨酸水平降低时，TyrRS水平则会得到提升，通过增强DNA损伤修复来保护神经。

图注：酪氨酸介导与年龄相关的神经认知障碍、DNA损伤、基因组不稳定性和神经变性的潜在机制

研究人员发现，顺式与反式白藜芦醇主要是通过调节TyrRS水平发挥作用。其中，顺式白藜芦醇可以刺激TyrRS的从头合成，提高细胞核与神经突中的TyrRS水平，从而增强对神经的保护，能在一定程度上逆转高水平酪氨酸等因素导致的神经病变问题。此外，在实验中10–50 µM的浓度范围内，药物浓度越高，效果越显著。

反式白藜芦醇的作用机制却有些复杂，浓度较低（≤10 μM）时有助于提高TyrRS水平，促进DNA修复；浓度较高（≥25 μM）时则会降低TyrRS水平，加剧神经毒性。进一步探究后发现，低浓度的情况下，大多数反式白藜芦醇会转化成顺式白藜芦醇。

综合来看，顺式白藜芦醇可以通过提高TyrRS水平激活PARP1促进DNA损伤修复，从而增强神经保护能力。而反式白藜芦醇则通过抑制TyrRS水平发挥相反效果。

时光派点评

该论文认为，顺式与反式白藜芦醇功效的差异，一定程度上可以解释白藜芦醇在相似实验中效果不同的原因。

但白藜芦醇研究领域中还存在太多问题亟待解答。

首先，许多研究以及售卖的补剂，成分大多是反式白藜芦醇，因为它稳定性更好、吸收度更高、效果更显著。但是在高温、高热又或是本文中提到的低浓度等情况下，反式白藜芦醇极易转化为顺式白藜芦醇。但无论是哪种形式的白藜芦醇，稳定性都算不上好，容易降解失效。因此号称使用反式白藜芦醇的研究中，使用的是哪种白藜芦醇，以及它是否被降解等问题，就要打一个大大的问号[5]。

其次，口服的白藜芦醇生物利用度差是众所周知的问题，但影响其生物利用度的因素也是五花八门，让人大开眼界，空腹、饮食中的脂肪量等因素都会影响白藜芦醇的吸收[6]。此外，辛克莱也曾在访谈中表示，受试者的年龄差异、肥胖等因素，都可能会使实验结果存在较大差异。

种种因素综合起来，白藜芦醇有没有效，如果有效又是哪种形式的白藜芦醇在发挥作用，仍旧没有一个确切的答案。这里面的水太深，派派还把握不住。

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参考文献

[1] Jhanji, M., Rao, C. N., Massey, J. C., Hope, M. C., Zhou, X., Keene, C. D., Ma, T., Wyatt, M. D., Stewart, J. A., & Sajish, M. (2022). Cis- and trans-resveratrol have opposite effects on histone serine-ADP-ribosylation and tyrosine induced neurodegeneration. Nature Communications, 13(1). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30785-8

[2] Salehi, B., Mishra, A., Nigam, M., Sener, B., Kilic, M., Sharifi-Rad, M., Fokou, P., Martins, N., & Sharifi-Rad, J. (2018). Resveratrol: A Double-Edged Sword in Health Benefits. Biomedicines, 6(3), 91. https://doi.org/10.3390/biomedicines6030091

[3] Riccio, B. V. F., Spósito, L., Carvalho, G. C., Ferrari, P. C., & Chorilli, M. (2020). Resveratrol isoforms and conjugates: A review from biosynthesis in plants to elimination from the human body. Archiv Der Pharmazie, 353(12), 2000146. https://doi.org/10.1002/ardp.202000146

[4] Jhanji, M., Rao, C. N., & Sajish, M. (2020). Towards resolving the enigma of the dichotomy of resveratrol: cis- and trans-resveratrol have opposite effects on TyrRS-regulated PARP1 activation. GeroScience, 43(3), 1171–1200. https://doi.org/10.1007/s11357-020-00295-w

[5]Zupančič, P., Lavrič, Z., & Kristl, J. (2015). Stability and solubility of trans-resveratrol are strongly influenced by pH and temperature. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 93, 196-204. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2015.04.002[6]Smoliga, J., & Blanchard, O. (2014). Enhancing the Delivery of Resveratrol in Humans: If Low Bioavailability is the Problem, What is the Solution? Molecules, 19(11), 17154-17172. https://doi.org/10.3390/molecules191117154