Angew：浙江大学史炳锋课题组首例对映和区域选择性电氧化钴催化烯烃的C-H/N-H环化反应

导读

近日，浙江大学史炳锋课题组首次报道了一种电氧化钴催化烯烃的对映和区域选择性C-H/N-H环化反应。其中，在简单的非分隔电解槽中室温下反应，可获得高达99%ee的产物。其次，在苯酚的邻位带有一个位阻较大的叔丁基的新型tBu-Salox配体，对于不对称环化反应至关重要。同时，tBu-Salox与3,4,5-三氯吡啶的强大协同作用，能够促进更具挑战性的缺少次级相互作用的α-烯烃进行高度对映和区域选择性的C-H环化反应（高达96%ee和97:3 rr）。此外，通过CV研究以及环钴中间体的制备、表征和转化，进一步揭示了该反应的机理。文章链接DOI：10.1002/anie.202218533

正文

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

手性二氢异喹啉酮（c-DHIQO）骨架是天然产物、药物发现和手性催化剂衍生化中具有价值的结构单元。因此，对于此类骨架的高效不对称合成一直是有机合成中长期研究的课题。其中，过渡金属催化苯甲酰胺与简单烯烃的对映选择性C-H环化反应是合成c-DHIQO的一种有效的方法。特别是，与手性环戊二烯基配位的高价第9族金属催化剂（CpxMIII），在这种不对称氧化环化中显示出巨大的潜力（Figure 1A）。2012年，Rovis（Science 2012, 338, 500.）和Cramer（Science. 2012, 338, 504.）团队分别报道了生物素化金属酶铑配合物与甘露醇-CpxRh配合物催化的策略，合成了c-DHIQO。2017年，Waldmann与Antonchick团队（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 2429.）报道了一种手性哌啶基稠合CpxRh-催化苯甲酰胺与苯乙烯/环状烯烃的对映选择性C-H环化反应。随后，Perekalin（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 7714.）和汪君（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 22436; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202201522）团队进一步开发了几种新型手性CpxRh配合物，实现了降冰片烯衍生物和醌的不对称C-H环化反应。虽然CpxRh催化可以显著简化合成c-DHIQO的过程，但这些方法仅限于使用昂贵的铑催化剂，并且需多步反应来制备手性Cpx配体。此外，烯烃的范围仅限于存在电性差异和/或对称的环状烯烃，如丙烯酸酯、苯乙烯、醌和降冰片烯衍生物。2019年，Cramer课题组（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5675.）首次利用Cpx-Co(III)实现了苯乙烯/脂肪族烯烃的环化反应，合成了c-DHIQO，但Cpx-Co(III)催化剂是由1,1'-双2,2'-萘酚（BINOL）经13步制备的。因此，开发一种高效且可持续的烯烃不对称C-H官能团化反应，仍有待进一步探索。

近年来，随着电化学的蓬勃发展，将电化学与廉价金属催化的碳氢键活化相结合，受到了广泛关注。2018年，雷爱文课题组（Nat. Commun. 2018, 9, 798.）在不同电解条件下，实现了钴催化烯烃的电氧化C-H环化反应，合成了一系列二氢异喹啉酮（Figure 1B）。然而，由于缺乏手性配体以及电解质在对映选择性决定过渡态的不利影响，将电化学应用于廉价金属催化的不对称碳氢键活化尚未被报道。

在之前的研究中，作者发展了新型的Co(II)/Salox催化体系，成功实现了不对称碳氢键活化/插炔（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202202892）、不对称碳氢键活化/脱氢氧化和胺化（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210106）构建磷中心手性，以及不对称碳氢键活化同时构建C-C和C-N双轴手性分子（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202208912）。作者设想，如果对Salox配体进行合理的修饰，可形成独特的手性腔（chiral cavity），能够导向烯烃进行高度区域和对映选择性的反应（Figure 1C）。近日，浙江大学史炳锋课题组报道了首例电氧化钴催化苯甲酰胺衍生物与烯烃的对映和区域选择性C-H/N-H环化反应，合成了一系列手性二氢异喹啉酮衍生物（Figure 1D）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以苯甲酰胺衍生物1a与苯乙烯2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Figure 2）。筛选结果表明，当以Co(OAc)2∙4H2O（10 mol%）作为催化剂，NaOPiv∙H2O（2.0 eq.）作为添加剂，tBu-Salox（L1-7）（12 mol%）作为配体，1a先在TFE溶剂中室温反应6 h后，再于简单的非分隔电解槽中继续与苯乙烯2a反应36 h，可以80%的收率得到产物3aa，ee为96%。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对苯乙烯底物2的范围进行了扩展（Figure 3A）。研究表明，具有不同电性取代的苯乙烯底物，均可与1a顺利反应，获得相应的产物3ab-3ag，收率为52-82%，ee为86-98.5%。具有共轭结构的苯乙烯，也是合适的底物，获得相应的产物3ah-3ai，收率为62-79%，ee为97-98.5%。然而，当使用更具挑战性的α-烯烃（1-己烯，2j）时，反应的对映和区域选择性均有所降低，获得两种不可分离的区域异构体3aj和3aj'（Figure 3B）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步解决α-烯烃的对映和区域选择性问题，作者对反应条件进行了优化（Figure 4）。当将配体改为tBu-Salox（L1-7）与3,4,5-三氯吡啶（L2-7）的双重配体，溶剂改为TFE与DCE的混合溶剂时，可获得98%收率的产物3aj，ee为94%，rr为95:5。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对底物范围进行了进一步的扩展（Figure 5）。首先，当苯甲酰胺衍生物1中的R为对位的不同电性取代基时，均可与2j顺利反应，获得相应的产物3bj-3jj，收率为39->99%，ee为91-96%，rr为89:11-97:3。空间位阻较大的苯甲酰胺衍生物1k和噻吩-2-甲酰胺衍生物1l，也是合适的底物，获得相应的产物3kj-3lj，收率为64-72%，ee为92-96%，rr为68:32-82:18（Figure 5A）。其次，一系列不同取代的α-烯烃衍生物，也均与体系兼容，获得相应的产物3ak-3aw，收率为59->99%，ee为80-99%，rr为91:9-97:3（Figure 5B）。其中，1a可与二烯丙基二甲基硅烷2s进行双重不对称环化反应，可以74%的收率得到含有两个手性中心的C2-对称产物3aas，ee为99%。值得注意的是，该策略还可用于手性配体(S)-BINOL、液晶单体、宝丹酮和二茂铁衍生物的后期衍生化，如3at-3aw。此外，环状烯烃，如环戊烯2x和cis-环辛烯2y，也与体系兼容，获得相应的产物3ax-3ay，收率为82-96%，ee为94->99%（Figure 5C）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者通过CV实验，进一步阐明Salox配体L1-7和吡啶配体L2-7的作用（Figure 6）。研究表明，L1-7与钴配合物的配位可能阻止电解下Salox配体的氧化分解（Figure 6A）。同时，L2-7对区域选择性的影响应该发生在环金属化之后（Figure 6B）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者对反应机理进行了研究（Figure 7）。首先，作者合成了几种环钴中间体(RC)-Co-1、(RC)-Co-2-TCPy与(SC)-Co-1（Figure 7A）。其次，(RC)-Co-1可与苯乙烯2a反应，可以25%的收率与96% ee得到产物3aa，表明了(RC)-Co-1参与了催化循环（Figure 7B）。同时，由于缺乏次级相互作用，(RC)-Co-1与2j的反应，仅获得中等对映选择性和较差区域选择性的产物3aj。相反，(RC)-Co-2-TCPy与2j的反应，具有优异的对映选择性（94%ee）和区域选择性（96:4 rr）。此外，当在(RC)-Co-1与2j的反应体系中加入L2-7后，产物3aj的对映选择性和区域选择性重新出现。这些结果表明，L1-7和L2-7的组合有助于提高对映选择性和区域选择性。基于机理研究，作者还提出了一种可行的立体控制模式（Figure 7C）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

浙江大学史炳锋课题组基于机理的配体设计策略，首次实现了Co(II)- 电催化烯烃的对映和区域选择性C-H/N-H环化反应。同时，通过相关的实验研究，进一步证明了反应机理和立体控制策略。此外，通过对反应机理的理解，可促进配体设计，从而在廉价金属催化的电化学不对称C-H官能团化反应中开发出更高效的手性配体。

文献详情：

Qi-Jun Yao, Fan-Rui Huang, Jia-Hao Chen, Ming-Yu Zhong, Bing-feng Shi*. Enantio- and Regioselective Electrooxidative Cobalt-Catalyzed C−H/N–H Annulation with Alkenes. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, https://doi.org/ 10.1002/anie.202218533

众多学界企业界大咖将出席本次峰会

点击上方立即报名