贝那普利联合格列美脲对糖尿病肾病患者氧化应激水平作用如何？(糖尿病格列美脲联合阿卡波糖)

糖尿病肾病是临床上糖尿病患者常见的以微血管病变为基础的并发症之一， 疾病迁延进展，最终将导致终末期肾病 ，肾小球硬化是该病的主要病理改变，患 者主要表现为高血压、肾功能损害及蛋白尿等。

有研究显示几乎50%的1型糖尿病患者最终都要发生糖尿病肾病，但1型糖尿病患者糖尿病肾病的发生与病程有明显的正相关，第1个10 年期间发生糖尿病性肾病的发生率很低，有报道称 1 型糖尿病患者起病 18 年后糖尿病肾病的发病率明显上升 3%。

发病高峰在糖尿病病程 的 15-20 年，20-30 年后，20%-40%的患者表现为不可逆性肾功能衰竭。根据世界卫生组织的预测，预计到2030 年世界糖尿病患者人数将增加到3.7 亿 。据报道， 约有 25-40％的 1 型或 2 型糖尿病患者在糖尿病发病后 20-25 岁内发生糖尿病肾病 .

既往认为，2 型糖尿病患者发生糖尿病肾病的风险较小，但通过对 1 型糖尿病 和 2 型糖尿病患者进行长达 30 年的随访研究，发现无论 1 型糖尿病还是 2 型糖尿 病患者，蛋白尿以及肾衰的发生率是相似的。

目前糖尿病已成为全球终末期肾病 （ end-stage renal disease，ESRD）的患者需透析或肾移植最主要的原因之一。 目前糖尿病肾病的发病机制尚未明确，一般认为可能由多因素导致。

主要包括高血糖、微循环障碍(血流动力学异常、血液流变学异常、微血管病变)、糖代 谢紊乱(糖基化终末产物的形成、蛋白激酶 C 活性增高、多元醇通路的激活)、脂 代谢紊乱、氧化应激、炎症反应及遗传易感性等。

既往观点认为高血糖及糖代谢 紊乱在糖尿病肾病发生发展中占据主要地位，但近年来研究发现机体氧化应激与 肾血管内皮功能受损亦该病发生及发展的重要因素之一 。 氧化应激是指集体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如活性氧 (reactive oxygen species，ROS) 和脂质过氧化物产生，并且超出了氧化物清除。

此外氧化因子抑制抗氧化机制，体内氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致细胞损伤。糖尿病患者持续高血糖会损伤线粒体功能，抗氧化因子活性降低，而 ROS产生增加，激活炎症介质，并抑制抗氧化防御机制，最终导致氧化应激发生、发 展，引起糖尿病血管病变、糖尿病肾病等并发症 。

代谢紊乱包括糖代谢紊乱以及脂代谢紊乱，主要是高血糖，多通过以下途径 发挥其病理生理作用：肾小球组织蛋白的非酶糖化；山梨醇旁路代谢的活化；蛋 白激酶 C 活性增高；高血糖可使肾小球系膜细胞表达和合成胶原电白、层粘蛋白、 纤维连接蛋白等增加，加之非酶糖化使上述蛋白的降解减慢，促进系膜区细胞外 基质增加和扩张；

多种细胞因子如 TGF、CTGF、PDGF、VEGF、ET、TNF、IL-1、IL-6 等增加，它们各自通过不同信号途径或相互协同发挥对糖尿病肾损害的致病作用。 氧化应激影响并发症的发生发展在神经系统和血管中也是重要因素。

氧化应激加 速糖尿病并发症发展，有证据表明蛋白激酶 C、晚期糖基化终产物 (advanced glycosylation end products，AGE) 和转录因子如 NFkB 的激活发挥作用。过去 10 年的研究表明，氧化应激在该通路中发挥了作用，将高血糖与糖尿病典型的病理生理特征联系起来，与糖尿病晚期并发症的发生和发展相关。

相当多的实验室和 临床证据表明，内皮功能障碍是 2 型糖尿病微血管和大血管并发症发病机制的关 键部分。糖触发由信号转导分子、转录因子和介质组成的复杂网络，最终导致内 皮功能障碍。糖尿病患者存在微量白蛋白尿时，循环内皮祖细胞数量减少，因此 糖尿病患者的内皮修复机制也受损。

临床上针对糖尿病肾病的治疗原则以控制血糖、控制血压、抗凝及减少蛋白 尿为主，主要的治疗药物包括降糖药、肾素抑制药、抗纤维化药物、内皮素受体 拮抗药及抗凝药等，但疗效不一。

最近的研究报道称 ACE 基因多态性与糖尿病肾 病发生有关。十肽血管紧张素 1 被 ACE 催化后转变为强烈的缩血管物质-八肽血管紧张素 ，并灭活有舒张血管效应的缓激肽，ACE 通过八肽血管紧张素 2 的形成和 影响激肽代谢来调节系统性血压和肾脏血流动力学。

个体内血浆 ACE 水平很稳定， 但不同个体间相差较大，一般报道 DD 型 ACE 基因多态的患者，其血浆 ACE 水平较 高，从而催化产生较多的八肽血管紧张素 2，尤其是肾内八肽血管紧张素产生较 多，从而产生病理作用：

1、增加肾脏近曲小管的钠离子的重吸收，增加血流量； 2、使肾小球出球小动脉相对收缩，增加肾小球内压和肾小球滤过；3、促进肾小球系膜细胞生长增殖和合成分泌血管外基质；4、刺激系膜细胞表达内皮素和 PDGF 等细胞因子的表达而间接发挥作用。

贝那普利是一种血管紧张素转换酶抑制剂，能够阻断肾素-血管紧张素-醛固 酮系统，减轻肾小球硬化，减少蛋白尿，保护肾脏；而格列美脲是常用的降糖药 之一，Tsunekawa T 等人的研究发现，格列美脲显著改善胰岛素抵抗，升高血浆脂联素，降低血浆 TNF-α。也有动物实验表明其具有阻止糖尿病氧化应激发展的 作用。

Hanna Krauss 曾在他们的动物研究中发现,实验性链脲佐菌素诱导的 大鼠在应用格列美脲后，大鼠体内过氧化物和丙二醛水平降低，超氧化物歧化酶 和谷胱甘肽过氧化物酶活性升高,提示格列美脲可有效抑制糖尿病氧化应激的发 展。

但截至目前，临床上联用贝那普利和格列美脲治疗糖尿病肾病患者，能否有效抑制糖尿病肾病患者氧化应激水平、改善糖尿病肾病患者肾血管内皮细胞功能尚不明确。 本研究旨在明确联合应用贝那普利及格列美脲治疗糖尿病肾病。

较单用贝那普利治疗糖尿病肾病，是否对糖尿病肾病患者有更大获益，是否能够有效抑制糖 尿病肾病患者氧化应激水平、改善糖尿病肾病患者肾血管内皮细胞功能。本研究将我院收治的76例糖尿病肾病患者随机分为联合治疗组和对照组。

两组患者在常规强化降糖及调脂治疗基础上，加用口服贝那普利者，为对照组，在 对照组治疗方案基础上，加用口服格列美脲者，为联合治疗组。两组患者治疗前 后血糖及HbA1C水平比较无统计学差异，排除了因额外的血糖降低对糖尿病肾病获益的影响。

本研究发现，DN患者联合应用贝那普利、格列美脲治疗2月后，sICAM-1及ET-1 水平显著低于对照组患者，血清NO水平显著高于对照组患者，结果说明联合应用贝那普利及格列美脲，能够显著改善患者的内皮功能。

血管内皮功能的改变在糖 尿病肾病的发生及发展中具有重要作用 ，sICAM-1、ET-1及NO是反应内皮功能受 损程度的重要指标。机体长期的高血糖状态导致氧自由基大量产生，自由基清除 能力减弱，机体氧化-抗氧化能力失衡 ，机体氧化应激产生大量炎症产物，又进 一步增加氧化应激水平，损伤患者肾功能。

由于内皮通过在生理和病理条件下释放NO来控制潜在血管平滑肌细胞的基调，许多研究表明高血糖通过抑制内皮依赖性血管舒张而损害血管功能，同时伴有血管舒张的NO依赖性成分的选择性损伤。rho激酶活化抑制了eNOS活性，导致NO 产生和内皮细胞减少。

在糖尿病肾病的动物模型中，一氧化氮合酶（NOS）的功能 障碍是氧化应激增加的主要原因。此外，最近已显示内皮NOS缺乏使足细胞易于在 糖尿病中受损，突出了肾小球内皮细胞和足细胞之间的关键相互作用。

目前临床 上广泛认为氧化应激反应及内皮功能受损是导致该病发生的主要原因，机体氧化 应激反应的发生，能够导致肾小球功能损伤及对血管内皮产生毒性作用 。因此， 应用有效药物减轻糖尿病肾病患者氧化应激反应，改善血管内皮功能，恢复肾小 球功能是疾病治疗的重点。

NO和内皮素（ET）是一对主要由内皮细胞合成和分泌 的重要物质，ET主要用于血管收缩，NO用于血管扩张，血液中的水平也可作为血 管内皮损伤的指标。sICAM-1、ET-1及NO并非特异性的肾血管内皮分泌，如主动脉 血管内皮等亦能释放上述因子。

本实验中DN患者给予贝那普利联合格列美脲的治疗方案，能够有效降低sICAM-1、ET-1水平，提高NO水平，提示其可改善血管内皮功能，提高药物疗效，但其对肾血管内皮损伤的依据需进一步研究证实。

本研究发现，DN患者联合应用贝那普利、格列美脲治疗2月后，SOD水平方面， 对照组显著低于联合治疗组患者 (P＜0.01)；MDA及AOPPs水平方面，显著高于联 合组治疗患者(P＜0.01)。 由于SOD是负责中和超氧化物的酶，我们的数据表明超 氧化物在这种糖尿病和前驱性内皮功能障碍中起重要作用。

在动物模型中的多次 观察已经证明糖尿病中超氧化物的产生增加，尤其是在血管壁中。本研究中加用格列美脲的联合治疗组治疗2月后，SOD水平显著高于对照组，说明其减轻了糖尿 病患者的氧化应激。

潜在的机制是高血糖诱导的蛋白激酶C的激活，其反过来刺激 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH） - 氧化酶以产生超氧化物和活性氧物质 。 MDA是肾脏内皮功能障碍的标志物，并且是肾损伤的特别敏感的标志物，因为它预测了糖尿病患者未来微量白蛋白尿的发展 .

本研究中加用格列美脲的联合治疗 组治疗2月后，MDA水平显著高于对照组，说明其减轻了糖尿病患者的内皮损伤。 AOPPs是血浆蛋白的含二氢酪氨酸的副产物，在氧化应激期间产生 。AOPPs主要 由纤维蛋白原和白蛋白携带在血浆中。

它们被认为是氧化应激的标志，而这些化 合物的促炎作用也被提出 。透析前CKD患者和糖尿病患者的血浆水平明显高于健 康对照组 。AOPPs的慢性血浆积聚与足细胞丢失、蛋白尿和肾小球硬化有关。

本研究中联合治疗组加用格列美脲治疗2月后，AOPPs水平显著高于对照组，说明其 减轻了糖尿病患者的氧化应激，同时减轻了肾脏的内皮细胞功能损伤。 格列美脲是临床上常用的降糖药，能够与β细胞胰岛素受体相结合，并靶向作用于 K +-ATP 通道，刺激机体分泌胰岛素，同时增加机体对胰岛素的敏感性，降低血糖 。

有研究表明 ，格列美脲能够改善糖尿病患者机体纤溶活性，改善血 液高凝状态，从而减轻糖尿病肾病患者肾小球硬化状态。在 Bakris 等人的一项研 究中，在患有 2 型糖尿病的患者中，格列美脲使 UACR 降低约 15％，在研究 52 周 后显着延续，与格列美脲相比，格列本脲仅在治疗的前 28 周降低 UACR。

格列美脲 已被证明可降低 2 型糖尿病患者与安慰剂相比的白蛋白尿，并且与空腹游离脂肪 酸和肿瘤坏死因子-α显着降低以及脂联素浓度增加相关。格列美脲可减少 2 型糖尿病和微量白蛋白尿患者与正常白蛋白尿患者的 GFR 和滤过率升高，同时提高早 期 DN 的一氧化氮生物利用能力。

DN 患者给予贝那普利联合格列美脲的治疗方案，能够有效降低 sICAM-1、ET-1 水平，提高 NO 水平，改善血管内皮功能，提高药物疗效，但能否改善肾血管内皮 功能尚有待进一步研究。

DN 患者给予贝那普利联合格列美脲的治疗方案，能够有效降低 MDA 及 AOPPs 水 平，提高 SOD 水平，明显减轻氧化应激反应，提高药物疗效。DN 患者给予贝那普利联合格列美脲的治疗方案，联合用药并不增加药物不良反 应，具有一定的临床应用价值。