Chem. Sci.：首例钯催化不对称去对称化合成对映体富集的1,3-二取代异吲哚啉

导读

近日，印度理工学院Dattatraya H. Dethe课题组首次报道了一种钯/单N-保护氨基酸（MPAA）催化二芳基甲基三氟甲磺酰胺与烯烃的对映选择性C-H活化/[4+1]环化反应，合成了一系列手性cis-1,3-二取代异吲哚啉衍生物。其中，使用易得的单N-保护氨基酸作为手性配体，能够有效地提高反应效率以及对映选择性。此外，使用D-或L-苯丙氨酸衍生物作为手性配体，可获得产物的两种对映体，促进了两种光学活性的1,3-二取代异吲哚啉衍生物的合成。相关研究成果发表在Chem. Sci.上（DOI: 10.1039/D3SC03496H）。

正文

1,3-二取代异吲哚啉骨架广泛存在于各类药物以及生物活性分子中（Figure1）。目前，化学家们已经开发多种利用简单的无环底物构建复杂环状分子的方法，这些方法涉及过渡金属催化C-H活化以及串联环化的过程。2013年，余金权课题组首次报道了一种钯催化的对映选择性C-H碘化反应，直接合成了手性二芳基甲胺（J. Am. Chem. Soc.2013, 135, 16344.）（Scheme1a）。2019年，Gulias课题组报道了一种钯催化的二芳基甲基三氟甲磺酰胺与联烯衍生物的去对称化反应，合成了手性四氢异喹啉（J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 1862.）（Scheme1b）。2020年，游书力课题组报道了一种(R)-CpmRh催化苯甲酰胺和烯烃的对映选择性[4+1]环化反应，合成了一系列异吲哚啉酮（J. Am. Chem. Soc.2020, 142, 7379.）（Scheme1c）。然而，到目前为止，仅有少数的方法能够合成外消旋和光学活性的1,3-二取代异吲哚啉。近日，印度理工学院Dattatraya H. Dethe课题组首次报道了一种钯/MPAA催化二芳基甲基三氟甲磺酰胺与烯烃的对映选择性C-H活化/[4+1]环化反应，合成了一系列手性cis-1,3-二取代异吲哚啉衍生物（Scheme1d）。

（图片来源：Chem. Sci.）

（图片来源：Chem. Sci.）

首先，作者以二芳基甲基三氟甲磺酰胺1a与烯烃衍生物2a作为模型底物，对MPAA配体（Scheme 2）和其他反应条件（Table 1）进行了大量的筛选。筛选结果表明，当以Pd(OAc)2作为催化剂，Cbz-L-Phe-OH作为手性配体，Cs2CO3作为碱，Cu(OAc)2·H2O作为氧化剂，甲苯作为溶剂，在60℃下反应，可以以90%的收率得到产物3a，er为95:5。

（图片来源：Chem. Sci.）

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在获得上述最佳反应条件后，作者对二芳基甲基三氟甲磺酰胺底物1的范围进行了扩展（scheme 3）。研究表明，当底物1中的R1为不同电性的取代基、芳基等时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3a-3n，收率为75-90%，er为87:13-96:4。

（图片来源：Chem. Sci.）

随后，作者对烯烃底物2的范围进行了扩展（scheme 4）。研究表明，一系列不同取代的烯基酮衍生物、丙烯腈与丙烯酰胺，均可顺利进行反应，获得相应的产物4b-4l，收率为56-85%，er为87:13-98:2。然而，对于丙烯酸酯、乙酸乙烯酯、乙烯基砜、苯乙烯和乙烯基醚，未能有效地进行反应。

（图片来源：Chem. Sci.）

紧接着，作者对反应实用性以及反应的机理进行了研究（Scheme 5）。首先，1a与2a在使用两种不同的手性配体进行克级规模实验时，可分别获得产物3a（收率85%，er为94:6）和ent-3a（收率78%，er为4:96）（Scheme 5a）。其次，氘代实验结果表明，C-H活化步骤是可逆的（Scheme 5b）。对照实验结果表明，底物中的NH质子对于该反应至关重要（Scheme 5c）。此外，通过HRMS检测到五元钯环中间体的形成，表明了在C-H键活化后进行金属化（Scheme 5d）。

（图片来源：Chem. Sci.）

基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（Scheme 6）。首先，Pd(OAc)2与MPAA反应生成活性配合物A。在碱性条件下，配合物A与底物1a反应，生成中间体B。中间体B的对映体选择性C-H活化形成过渡态C，然后生成中间体D。中间体D与烯烃配位，并进行1,2-迁移插入，生成中间体E。中间体E经syn β-H消除，生成中间体F。随后，中间体F经二次迁移插入，生成热力学稳定的6-元钯环中间体G。最后，中间体G经还原消除，从而获得目标产物以及Pd(0)配合物。在Cu(OAc)2存在下, Pd(0)配合物可进一步氧化，生成Pd(II)配合物A，从而完成催化循环。

（图片来源：Chem. Sci.）

总结：印度理工学院Dattatraya H. Dethe课题组首次报道了一种钯/MPAA催化二芳基甲基三氟甲磺酰胺与烯烃的对映选择性C-H活化/[4+1]环化反应，合成了一系列手性cis-1,3-二取代异吲哚啉衍生物。该反应具有温和的反应条件、广泛的底物范围、良好的官能团兼容性以及优异的区域、非对映和对映选择性。

论文信息：

Palladium Catalyzed Asymmetric Desymmetrization Approach to Enantioenriched 1,3- disubstituted Isoindolines

Dattatraya H. Dethe, Vimlesh Kumar, Manmohan Shukla

Chem. Sci. DOI: 10.1039/D3SC03496H

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