负离子串联反应Ⅲ：3-异喹啉基桥接多环内酰胺的合成

在刘群教授68岁生日之际，谨以此献礼!

摘要

桥接多环内酰胺是有机功能材料、天然产物和药物中的重要结构单元。作者以丙二酰胺和1,4-二烯-3-酮为原料，建立了一种灵活高效的阴离子级联反应制备桥接多环内酰胺。在60°C的市售EtOH溶剂中，以tBuOK存在下，通过亲核序列串联高收率的合成了各种高取代的桥接多环内酰胺。值得注意的是，简单的反应可以以克级规模进行。从机理上讲，双迈克尔加成反应和半氨基化反应参与了串联转化。

桥接多环内酰胺是一种将内酰胺氮结合在桥头位置的化合物，是多种有机功能材料、天然产物和药物制剂中的重要单元，在过去的几十年里受到了有机和生物有机化学家的广泛关注。在天然产物中，Iboga型生物碱，即众所周知的单萜类吲哚生物碱，具有一个特征的异喹啉单元（Figure 1）。这些化合物大多是从夹竹桃科的Tabernanthe或Tabernaemontane植物中分离出来的，具有广泛的药理作用，如抗成瘾、抗真菌或抗脂肪酶、抗HIV -1、抗胆碱酯酶和杀利曼尼虫活性。

Figure 1.Bioactive molecules containing bridged polycyclic lactams moiety.

（图片来源：Chinese Chemical Letters）

在过去的几十年里，这些化合物的药用和应用潜力促使合成化学家努力开发简单有效的合成方法来构建这类桥接多环内酰胺。然而，包含扭曲酰胺的桥接双环内酰胺无法达到标准的平面几何形状，这使得它们比平面酰胺更不容易合成。此外，据报道，嵌入在桥环中的扭曲酰胺部分导致这些酰胺发生快速水解。因此，用于构建酰胺键的标准方法通常产率低，或者伴随着产物分离的困难。文献综述表明，缺电子2-吡啶酮的逆电子按需Diels-Alder环加成反应是获得此类桥接多环内酰胺的最常用方法（Scheme 1, a）。另外，从4-取代环己酸酯衍生物开始，也可以通过4-氨基环己内羧酸酯的分子内氨基环化得到该化合物（Scheme 1, b）。4-氨基苯甲酸酯的芳香环部分在高温下在过渡金属催化下原位加氢生成4-氨基环己内酯，也可以通过氨基环化反应转化为桥接的多环内酰胺（Scheme 1, c）。然而，大多数合成路线都是在苛刻的条件下通过繁琐的程序以预功能化起始材料为目标，在桥接的多环内酰胺中有简单的代表物。因此，以最少的步骤高效地构建结构复杂的具有各种官能团的桥接多环内酰胺仍然是非常可取的。这种能力可能有助于以后的衍生化，以建立一个材料库和生物相关的功能有机分子。作者报道了一系列具有重要理论意义和实际应用价值的阴离子级联反应，用于合成具有广泛取代基耐受性和高产率的多取代桥接多环内酰胺。从容易得到的丙二酰胺和1,4-二烯-3-酮开始，在tBuOK的存在下，在60°C的市售EtOH溶剂中，通过分子间双迈克尔加成反应和半氨基级联环化反应 （Scheme 1, d）。

Scheme 1.Methods to bridged polycyclic lactams.

（图片来源：Chinese Chemical Letters）

作为多功能的五碳化合物，1,4-二烯-3-酮可以与各种双功能亲核试剂反应，例如丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸酯、N-苯甲酰甘氨酸、硝基甲烷，甚至氧吲哚和氮唑内酯。因此，这些化合物已被广泛用于通过双迈克尔加成反应制备功能化有机化合物，这本质上是一个阴离子级联反应。这种双共轭1,4-加成过程是通过底物在合适的条件下连续产生负离子，然后对双迈克尔受体进行亲核进攻，形成新的化学键。然而，迄今为止的报道主要集中在链式、环状、融合和螺旋环类似物的形成上。相比之下，桥式多环内酰胺的生成尚未得到很好的记录，目前仅从1,4-二烯-3-酮和活泼亚甲基化合物开始。

在作者几十年来对乙酰胺衍生物研究的基础上，作者希望开发出更方便实用的酰胺衍生化方法，以丰富酰胺化学。最近，作者开发了一种高效、有选择性的和灵活的方法，在温和的条件下，通过碳基区域特异性亲核加成，以优异的收率直接合成具有生物价值的非对称丙二酰胺。一篇文献综述表明，尽管这种方法可能提供一种新的双迈克尔加成/桥接反应级联分子，可用于构建多取代桥接多环内酰胺，但尚未使用易得的丙二酰胺与1,4-二烯-3-酮进行双迈克尔加成反应，以组装二甲酰胺取代环己基-4-酮衍生物（Scheme 1, d）。考虑到这一假设，作者选择易得的丙二酰胺N1,N3-二-对甲苯基丙二酰胺（1a）和1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮（2a）作为模型底物。作者试图将它们转化为1-羟基-3-氧-5,8-二苯基-N,2-二对-甲基-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-4-甲酰胺（3a）。

许多论文报道了在环境友好的EtOH介质中，有碱存在时可以进行双-迈克尔加成反应。因此，作者做了在加热条件下用0.2倍量的tBuOK在市售EtOH中的反应。令人高兴的是，当反应在60°C下加热4小时，以79%的收率获得了产物3a为白色固体（Table 1，实验1）。共轭1,4-加成反应如期进行；然而，在如此温和的条件下，桥接反应也出人意料地顺利进行。进一步研究表明，0.6倍量的tBuOK产率最高（95%），高于0.4倍量（86%）和1.2倍量（89%）的碱 （Table 1，实验2-4）。此外，降低温度和升高温度都不能提高目标化合物3a的收率（Table 1, 实验5和6）。根据文献，作者还筛选了几种常用的双迈克尔加成碱，包括无机碱tBuONa、EtONa、KOH、NaOH、K2CO3和有机碱DBU。结果，它们的反应性都稍低于tBuOK（Table 1，实验7-12）。传统上，tBuOH和tBuOK在反应中经常作为固定搭配。然而，tBuOH做溶剂得到的产物3a产率略低于EtOH做溶剂，并且不如EtOH经济（Table 1，实验13 vs 3）。考虑到绿色化学的要求，作者选择乙醇作为反应溶剂来探索反应的条件（Schemes 2和Scheme 3）。其他溶剂，例如THF、DMSO和MeCN做溶剂得到的产物3a的产率均低于95%（72-88%）（Table 1，实验14-16）。值得注意的是，在甲醇中进行的反应需要在2.2倍量的2a存在下，在8小时内生成产物3a（Table 1，实验17）。

Table 1Reaction optimization.a

a Unless otherwise indicated, all reactions were conducted with1a(0.3 mmol),2a(1.2 equiv.), and base in 3 mL of solvent at heating conditions in oil bath.

b 2.2 equiv. of2awas used.

（图片来源：Chinese Chemical Letters）

在确定了最佳反应条件后（Table 1，实验3），作者探索了该串联反应的范围，以获得各种取代的3-异喹内酮3，主要结果列于Scheme 2和Scheme 3中。首先，仔细选择各种容易获得的丙二酰胺1，并与1,4-二烯-3-酮2a反应（Scheme 2）。实验表明，各种N-芳基取代的丙二酰胺具有给电子基团（EDGs）（-OMe， -Me， -Cl）和以及苯基，能与2a顺利反应生成目标产物2-氮杂环[2.2.2]辛酮3a-3h，在1 h后获得收率为87-97%。结果发现，20 mmol1a和24 mmol2a反应1 h后可获得9.5 g3a（92%），证明了该策略的灵活性和实用性。值得注意的是，乙醇溶剂可以在反应后通过减压回收。而且，上述反应体系经过简单处理，可以得到纯度较高的产品3a。X射线晶体学进一步证实了3d的结构（CCDC: 2285766）。令人高兴的是，具有吸电子基团（-CO2Et）的起始原料也可以得到目标产物3i有91%的产率。α-萘胺和8-氨基喹啉分别衍生出两种丙二酰胺类底物，反应耐受性良好。N-烷基取代丙二酰胺的产率分别为96%和94%，为3l和3m。相比之下，产物3n的分离率略低。然而，产物3n中的游离羟基、伯胺和仲酰胺部分为后期生物反应提供了有价值的衍生化位点。有趣的是，从1H NMR谱来看，非对称丙二酰胺在5:2的混合物中选择性地生成了两种3-异喹啉酮衍生物3o和3o′，总产率为85%。当然，在这个转化过程中会发生酯交换反应是因为使用乙醇作为溶剂。

Scheme 2Extension of the reaction scope of malonamides1a–1owith2a.a

a Unless otherwise indicated, all reactions were conducted with1(0.3 mmol),2a(1.2 equiv.), and tBuOK (0.6 equiv.) in EtOH (3 mL) at 60 °C in oil bath for 1 h.（图片来源：Chinese Chemical Letters）

进一步将1a和各种1,4-二烯-3-酮反应，结果表明所有的反应都进行得很顺利 （Scheme 3）。值得注意的是，1,5-二芳基取代的1,4-二烯-3-酮在对位、间位和邻位上均含有-OMe基团，可顺利生成目标产物3p-3r，产率为85-90%。而-CO2Et基团在对位的底物由于电子效应，得到化合物3s，产率为72%。芳基溴取代基的引入也得到了很好收率化合物3t（76%）。作为一个重要的优点，该产物提供了进一步衍生化反应的可能性，包括Buchwald-Hartwig, Suzuki-Miyaura和Sonogashira偶联反应。呋喃基取代二乙烯基酮和噻吩基取代二乙烯基酮分别以87%和90%的收率获得了新的桥接内酰胺3u和3v。此外，不对称的1,4-二烯-3-酮2i以90%的收率生成了3-异喹啉衍生物3w。1,4-二甲基-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮也耐受，并在1 h后以84%的收率得到所需的多取代的2-氮杂环[2.2.2]辛酮3x，dr值约为8:1。令人高兴的是，在最优反应条件下，构象受限的二烯酮也分别获得了结构多样的桥接多环内酰胺3y和3z，产率分别为74%和78%。

Scheme 3Extension of the reaction scope of 1,4-dien-3-ones2b–2lwith1a.a

a Unless otherwise indicated, all reactions were conducted with1a（0.3 mmol）, 2 （1.2 equiv.）, and tBuOK （0.6 equiv.） in EtOH （3 mL） at 60 °C in oil bath for 1 h.

（图片来源：Chinese Chemical Letters）

综合以上结果和之前关于迈克尔加成反应为基础的桥接反应的报道，很明显，双迈克尔加成反应和半最小化级联过程参与了转化。因此，串联反应的可能机理如Scheme 5所示。整个转化从tBuOK催化的丙二酰胺1和1,4-二烯-3-酮2的分子间迈克尔加成开始，通过碳负离子A的1,4共轭加成反应提供中间体4，然后由碳负离子C在碱存在下原位生成，再次发生连续的分子内迈克尔加成反应生成5。Rowland等人报道，在这种双迈克尔加成反应中，顺式异构体比反式异构体具有更稳定的热力学构型。这与作者对最终化合物的观察一致，因为产物3的单晶结构表明两个芳基以顺式构型存在。然后，在双迈克尔加成反应之后发生桥接反应。原位生成的氮负离子在空间上非常适合于对亲电羰基进行快速亲核进攻，从而生成目标化合物3。

Scheme 4.Proposed mechanism

（图片来源：Chinese Chemical Letters）

为了探索这些策略在生物有机化学和药物化学中的潜在适用性，作者合成了一些丙二酰胺，并进一步尝试引入刚性桥环结构单元（Scheme 5）。值得注意的是，由cabozantinib（1p）、激酶抑制剂（1q）、氨氯地平（1r）和S-ATBA（1s）衍生的五种丙二酰胺类化合物都在短时间内与2a反应。并以74-96%的产率得到了相应的具有生物学价值的桥接氮杂环3aa-3ad（Scheme 5）。这些以刚性桥环为连接物的衍生物是理想的先导化合物，对靶标具有高亲和力和选择性，在药物化学中具有重要的应用潜力。

Scheme 5.Derivatization of several bioactive molecules.

（图片来源：Chinese Chemical Letters）

综上所述，作者开发了一种高效灵活的方法来构建多取代桥接的多环内酰胺衍生物，通过迈克尔加成的连续亲核加成过程，在60°C的条件下，在市售的EtOH溶剂中，在tBuOK的存在下，获得了良好的收率。起始原料，丙二酰胺和1,4-二烯-3-酮，以及碱和溶剂，都容易获得且价格低廉。它们的组合表现出高反应活性、优异的官能团耐受性、对水解和醇解的稳定性以及易于加工，便于后期衍生化以构建大量功能有机分子。重要的是，该反应策略可以在克级上进行，并且反应后溶剂可以回收，显示出可能有益于材料化学，天然产物化学和药物化学的潜在应用。此外，从简单底物快速合成3y和3z的例子表明，作者的策略可能为传统方法难以实现或需要多个步骤才能实现的结构多样化的桥和螺旋化合物开辟了新的有效途径。从机理上讲，串联转化涉及双迈克尔加成反应和半氨基化反应，本质上是1,4-二烯-3-酮的碳原子受到丙二酰胺原位产生的碳和氮阴离子的三次亲核进攻。目前，作者实验室正在进一步研究从现成的无环底物制备结构更复杂的桥接多环内酰胺，并将适时报道后续进展。

论文信息：

张志国*，史兵兵，曹夕阳，麻娜娜*，吴昊，张兴杰，张贵生*, Anion cascade reactions III: Synthesis of 3-isoquinuclidone bridged polycyclic lactams, Chinese Chemical Letters （2023）, https://doi.org/10.1016/j.cclet.2023.109184

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