负离子串联反应Ⅱ：3 -异喹啉基桥接多环内酰胺的合成

在刘群教授68岁生日之际，谨以此献礼!

摘要

作者开发了一种简单、便捷的阴离子级联策略，在温和条件下，EtOH中存在tBuOK的情况下，以各种廉价、市售的2-氰酰胺和精确设计的直链和环状1,4-二烯酮为原料，在中等到优异收率下一步合成桥环内酰胺。这个简单的方案适用于广泛的底物，具有高的化学转化和非对映选择性。

含氮桥环系统广泛存在于各种生物重要分子中，包括药物和天然产物（Figure 1）。目前构建这些复杂环系统的策略主要包括逐步构建环的方法（即：一个一个地形成环）或同时形成几个环的环加成反应（例如，Diels–Alder反应）。此外，化学家还开发了一种互补的成环方法，称为“切割-缝合”反应。该反应采用基于环酮的C-C键激活的解构策略，并以不饱和的分子作为底物。这种“切割缝合”反应已被证明是有用的，可以获得各种各样的较难构建的桥环支架，。含有结构复杂的桥环化合物的3-异喹啉酮单元可通过上述方法获得。Diels−Alder反应是构建3-异喹啉酮骨架最常用的方法，可用于后续合成结构更复杂的桥环化合物。

Figure1.Bioactive bridged ring molecules containing azabicyclo[2.2.2]octane

（图片来源：Org. Lett.）

1,4-二烯酮是多用途环化剂，广泛用于各种纳扎罗夫环化和双迈克尔加成环化。在双迈克尔加成环化中，该试剂连续两次作为亲电迈克尔受体，以促进1,4-二烯酮与各种活性亚甲基化合物在碱存在下的[5+1]环化。该反应常用于六元环分子的合成。这种串联反应有时也被用于使用精心设计的底物构建桥接环分子。2013年，Richard等人报道了通过双碳亲核试剂在七元和八元环二烯酮上的双迈克尔加成制备双环[3.2.1]辛烷和双环[3.3.1]壬烷骨架的简便方法，产率为42-96%（Scheme 1，1a）。Yan的课题组也使用了类似的策略，将杂环烯酮类化合物作为双氮和碳亲核试剂与醌单酮迈克尔受体反应，以获得具有药理活性的含氮桥接杂环。此外，据报道，使用精心设计的直链1,4-二烯酮迈克尔体系也可以实现这种类型的桥接环化反应，尽管报道的例子很少。Li和Xu使用这种方法，在2016年开发了一种简便的分子间串联反应，以现成的(2-氨基芳基)二乙烯基酮和各种不同的亲核试剂为原料，通过正式的[5+1]/半氨基化反应合成3,4-苯并佐莫啉桥接化合物。值得注意的是，亲核侧链上的初级氨基攻击游离羰基，在分子间双迈克尔加成反应（Scheme 1，1b）之后实现最终的桥接反应。虽然取得了一些进展，但通过双迈克尔加成反应从二烯酮构建桥环体系的例子仍然很少。此外，所报道的方法在缩短反应时间、提高产品收率和通用性方面需要改进。因此，开发高效、通用、实用的合成方法既是迫切需要的，也是具有挑战性的。在此，作者报道了一个阴离子级联反应，在温和的条件下，通过双迈克尔加成/半氨基化顺序，以2-氰乙酰胺（1）和1,4-二烯酮（2）为起始原料，以良好的收率合成了3-异喹啉基的桥接多环内酰胺（3）和（6）（Scheme 1，1c）。该反应连续生成6个新键和4个环，具有重要的理论和实际应用价值。

β-酮酰胺是一种活性亚甲基化合物，是构建杂环的通用构件，可用于合成上市药物和化学文库。β-酮酰胺可以具有许多活性位点，包括亲核和亲电位点，以及可衍生的芳基环位点。在过去的十年里，作者研究了这类反应性亚甲基化合物的衍生化。受Li和Xu基于形式[5+1]/半氨基化的桥接反应的启发，作者对应用双迈克尔加成反应/半氨基化序列合成基于3-异喹啉的桥接多环支架很感兴趣。2-氰乙酰胺（1）和丙二酰胺（5）都是具有相似结构的活性亚甲基化合物，应该具有相似的化学性质。因此，作者推测这些化合物应该在特定的转化过程中形成同系物。有趣的是，当作者用2.0倍量的KOH在EtOH中回流处理2-氰-N-(对苯基)乙酰胺（1a）和1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮（2a）时，0.5 h后以55%的产率生成桥接多环化合物（3a）。

Scheme 1. Double Michael addition to form bridged ring systems

（图片来源：Org. Lett.）

这些意想不到的结果促使作者继续探索这个有趣的转换，结果总结在Table 1中。首先，作者意识到更复杂的结构意味着需要更多的碱。因此，作者做了在EtOH中存在4.0倍量的tBuOK的反应。结果，化合物3a在3个小时后的提取率为89%（Table 1，实验1）。此外，作者发现溶剂的含水量对3a的收率有相当大的影响。作者研究了不同比例的水和EtOH的混合溶剂，发现当EtOH与水的比例从20:1下降到5:1时，3a的收率从86%增加到93%（Table 1，实验2 - 4）。继续增加混合溶剂体系中水的比例会导致产物的产率降低（81%）（Table 1，实验5）。此外，增加或减少碱的量都不会导致3a的收率高于4.0倍量的tBuOK （Table 1，实验6-8）。在30，40和90°C下进行反应，3a的产率分别为80%，86%和90% （Table 1，实验9-11）。其他无机碱，包括tBuONa, KOH, NaOH, K2CO3，以及有机碱DBU，都导致了较低的产率（Table 1，实验12-17）。另外四种溶剂与水的比例为5:1，效率也很低，表明EtOH和H2O的组合是所研究的最佳溶剂混合物（Table 1，实验18-21）。

Table 1.Optimization of the reaction conditions

除非另有说明，所有反应均以1a（0.3 mmol）,2a（2.2 mmol）和3 mL溶剂在甲基硅油中给出温度进行。

（图片来源：Org. Lett.）

为了说明该方法的适用范围，作者在最佳反应条件下合成了基于3-异喹啉的桥接多环内酰胺（Table 1，实验4）。Scheme 2和Scheme 3对结果进行了总结。首先，作者开始探索各种2-氰乙酰胺1和2a的这种转变的范围。结果表明，在邻位、间位和对位上含有-OMe、-Me、-Cl和-CO2Et基团的α-氰基N-芳基酰胺1a-1i和苯基（1e）在2 h后反应平稳，产率为73-93%。为了进一步证实新合成的基于3-异喹啉酮的桥接多环内酰胺的结构，作者制备了3a的单晶，并通过X射线衍射（CCDC：2217831）明确了其结构。此外，以8-氨基喹啉（1j）和α-萘胺（1k）取代的底物也可以提供相应的目标化合物，产率分别为76%和86%。令人高兴的是，在优化的条件下，N-烷基化原料1l的耐受性也很好，相应的产物3l的收率为88%。而nBu取代的起始物质1m仅以83%的产率生成产物4m，并且在反应混合物中未检测到目标化合物3m。

然后作者研究了1a和各种取代基不同的化合物2的反应，并证明反应进行得很好 （Scheme 2）。值得注意的是，芳基取代的1,4-二烯-3-酮2在间位和对位上有一个OMe基团的底物（2b-2c），以79%-87%的产率顺利地产生了目标产物3n–3o。1a与4-溴取代的1,5-二芳基-1,4-二烯-3-酮 （2d）的反应进行得很干净，以82%的收率得到产物3p。令人高兴的是，当在对位苯环上带有EWG（吸电子基团）（-CO2Et）的化合物2e用于反应时，2 h后目标产物3q的收率为83%。令人高兴的是，噻吩和呋喃取代的二乙烯基酮2f和2g分别以89%和80%的收率提供了新型桥接氮杂多环内酰胺3r和3s。正如预期的那样，由于甲基的存在，完全取代的化合物2h只生成了双环[2.2.2]内酰胺4t，产率为70%，dr值约为2:1。

除非另有说明，所有反应均在60°C甲基硅油中以1（0.3 mmol），2a（2.2 equiv）和tBuOK（4.0 equiv）在EtOH/H2O（5/1）（3 mL）中进行2小时。

Scheme 2.Extension of the reaction scope

（图片来源：Org. Lett.）

为了扩大该方法的适用性，作者随机选择了多种α-酯取代的乙酰胺5在标准条件下与2反应。因此，如Scheme 3所示，3-氧代-3-(对甲苯氨基)丙酸乙酯5a与2a在4.0当量的tBuOK存在下，在60°C下进行区域特异性反应，以88%的收率产生6a，而不是化合物3的同系物，1 h后的dr值约为4:1。单晶X射线衍射分析（CCDC：2217833）明确证实了6a的结构。此外，作者发现EtOH作为溶剂是足够的，不需要添加水。芳基环（5b-5d,5f-5i）的邻位、间位和对位上的供电子和吸电子取代基以及苯基（5e）在负离子级联反应中都能很好地耐受，以中等产率（56%-81%）在标准条件下生成桥接多环内酰胺6a-6i。与N-烷基化起始物5j的反应也进行得很顺利，产率为69%（dr = 3:1）。令人高兴的是，两种类型的1,4-二烯-3-酮1化合物2b和2e也与5a反应，分别以84%和68%的收率得到了目标产物桥接多环内酰胺6k和6l。虽然该系列产品6的产率普遍低于桥接多环化合物3，但与3相比，6中的不饱和烯烃单元和酯基官能团为进一步衍生化反应提供了更大的空间。

a除非另有说明，所有反应均在60°C油浴中用5（0.3 mmol, 1.0 equiv），2（2.2 equiv），tBuOK（4.0 equiv）在EtOH（3 mL）中进行。

Scheme 3.Extension of the reaction scope: various α-ester-substituted acetamides5

（图片来源：Org. Lett.）

作者通过对碱作为介导的双迈克尔加成反应的研究，提出了一种可能的桥接多环内酰胺形成机理，见Scheme 4。碱使2-氰乙酰胺1去质子化，形成的亲核试剂进攻2的双键，形成多取代环己酮1。然后，再次发生双迈克尔加成反应，得到中间体II。随后分子内半氨基化反应在氰基水解为酰胺基后得到刚性3-异喹啉酮III。这种水解可能就是为什么从1和2到3的转化需要乙醇和水的混合溶剂，而从5和2到6的转化不需要水的原因。最后，通过半乙酰化反应形成最终的桥接多环内酰胺3。该串联序列涉及至少两个双迈克尔加成，一个半氨基化反应和一个半乙酰化反应。值得注意的是，从反应混合物中分离出了微量的4。然而，在单独对照实验中，在优化的反应条件下，它不能得到目标产物3，进一步表明中间体是III而不是4。

Scheme 4.Proposed mechanism

（图片来源：Org. Lett.）

对于不对称桥联的多环内酰胺6，作者推测酯基取代基的吸电子性质是导致热力学有利的区域异构体II′优先生成的原因，而不是相应的中间体II，虽然I′的酯基似乎离下一步的反应中心较远，应该影响有限。幸运的是，作者在双迈克尔加成反应中获得了中间体7a，并通过X射线晶体衍射（CCDC 2249092）证实了7a的结构。目前作者不知道为什么起始材料1和5分别得到了不同的结构3和6。作者希望通过进一步扩大底物范围，结合包括理论计算在内的研究方法，在后续的研究中阐明其机制。

具有刚性结构的化合物是高亲和力靶点理想的药物先导化合物。因此，作者试图在已知的具有柔性结构的生物活性分子中构建高度刚性的结构单元（Scheme 5）。令人高兴的是，作者成功地引入了刚性结构单元，并且当使用三种生物活性前体cabozantinib（1n），激酶抑制剂（1o）和氨氯地平（1p）进行转化时，化合物3u,3v和3w的产率分别为79%，86%和67%。

Scheme 5.Synthetic applications

（图片来源：Org. Lett.）

总之，在tBuOK的存在下，作者通过双迈克尔加成串联反应序列，建立了一种高效、多样、灵活的方案，以中等至优异的收率从直链试剂合成桥接多环内酰胺衍生物。这种阴离子级联策略涉及至少两个双迈克尔加成反应，一个半氨基化反应和一个半乙酰化反应，伴随着多个化学键的连续断裂和六个新化学键的形成。该反应还具有使用现成的起始材料，广泛的原材料具有优异的官能团耐受性，易于处理，成本低，反应时间短，环保溶剂和温和的反应条件。值得注意的是，该方法适用于克级制备。重要的是，在合成的桥接多环内酰胺3和6中，羟基、烯基、不饱和仲胺片段和溴基等官能团为进一步衍生化获得各种有机功能分子提供了可修饰的化学点。因此，该方法可提供构建结构多样的药物和其他分子的有效途径。作者的实验室目前正在研究这一策略的进一步扩展和应用，并将在适当的时候报道。

论文信息：

史兵兵，张志国*，曹夕阳，麻娜娜，李书军，吴昊，张兴杰，张贵生*, Anion Cascade Reactions II: Synthesis of 3-Isoquinuclidone-Based Bridged Polycyclic Lactams Org. Lett.2023, 25, 6846–6852. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.3c02356

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