负离子串联反应I：用类Nazarov试剂合成桥环3-异喹啉酮

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摘要

本文介绍了一种简单、原子经济的一步法合成具有生物价值的3-异喹内酮的方法。该方法以α-酰基N-芳基肉桂酰胺为原料，在温和的条件下，在tBuOK的存在下进行。该方法的关键步骤是类Nazarov试剂的双迈克尔加成反应和随后的分子内半胺化反应。这些灵活的分子间反应可以在克级规模下进行。

3-异喹内酮是一类重要的桥接双环内酰胺类化合物，因其存在于多种具有药理活性的分子中而引起了有机化学家的关注。这个关键片段存在于表现出不同生物活性的活性分子中。具有代表性的化合物包括抗成瘾化合物ibogaine（I）、乙酰胆碱拮抗剂薯蓣碱（II）、可逆转癌细胞多药耐药的lirofolineB（III）、一种凋亡蛋白抑制剂、cIAP1拮抗剂（IV）和强效选择性黑素皮质素亚型受体激动剂RY764（V）（图1）。

图1 含有3-异喹啉酮部分的生物活性分子（图片来源：Org. Lett.）

快速构建桥环支架是有机合成领域的一个重要研究课题。合成关键支架的代表性方法包括Diels−Alder反应、分子重排、多组分模块化策略、胺解以及这些反应的组合（图1）。在这些过程中，Diels-Alder反应可以生成完全不同的桥接双环支架，当使用共轭环二烯（如2-吡啶酮）时，包括具有生物价值的多取代3-异醌。然而，在许多情况下，由于需要克服能量势垒，需要多个步骤，并且需要恶劣的条件（高温高压）或有毒试剂来生成桥环化合物。因此，产率通常较低，化学选择性控制较差。因此，尽管在过去的几十年里，在合成具有挑战性的合成靶点方面取得了显著的合成进展，但仍然非常需要开发温和、灵活和有效的化学方法，这些方法可以普遍应用于从现成的试剂开始构建结构多样的桥接双环内酰胺。

图表1 关键支架合成的代表性方法（图片来源：Org. Lett.）

纳扎罗夫试剂是多功能环化剂，已广泛用于各种罗宾逊型和双迈克尔加成成环的反应中。在双迈克尔加成成环中，该试剂依次充当亲核试剂和亲电迈克尔受体，在无机碱、有机碱或金属催化剂的存在下促进环化（图表2a）。这种通过双迈克尔加成反应的双组分串联反应也可以通过加入精心设计的纳扎罗夫试剂或其他组分作为亲电迈克尔受体来构建桥接化合物。2020年，Fang课程组报道了在温和条件下，以Brønsted碱催化，利用纳扎罗夫试剂和烯基1,2-二酮合成了双环[3.2.1]辛烯。设计良好的带有游离羰基的烯基1,2-二酮是合成桥环化合物（图表2b）的关键。2018年，Chen、Ouyang和同事使用了一种串联方法，采用环状2,4-二烯酮纳扎罗夫试剂递送双环[2.2.2]辛烷（图表2c）。环形纳扎罗夫试剂的使用使得获得桥环化合物的过程相对简单和容易，但是环形纳扎罗夫试剂相对有限，可用取代基不足，结构多样性，以及固有的产生平面结构的倾向，限制了该方法在桥环化合物构建中的广泛应用。

α-酰基N-芳基肉桂酰胺类似于纳扎罗夫试剂，含有乙烯酮和β-酮酰胺基团，这些高功能化的构建块在合成中有许多应用，特别是在环化过程中。有些令人惊讶的是，α-酰基N-芳基肉桂酰胺在与纳扎罗夫试剂的双Michael加成反应中很少使用，尽管理论上这些化合物在一定条件下明显具有纳扎罗夫试剂的特性。此外，纳扎罗夫试剂很少有自二聚化的报道，尽管从机制上讲，这是完全可行的。

利用作者从β-酮酰胺衍生化反应的十年研究中获得的知识，作者设想α-酰基N-芳基肉桂酰胺（1）的自二聚化可以通过分子间环化组装高度功能化的环己酮（A），类似于使用纳扎罗夫试剂（图表2a）的过程，在合适的碱存在下。随后的分子内亲核过程将导致潜在的药效团2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮（2）（图表2d），从而提供了单组分和无过渡金属的C-C和C-N键形成反应的策略性设计自二聚化序列，并极大地扩展了α-酰基N-芳基肉桂酰胺的应用。在此，作者描述了一种简单方便的新合成方法，用于构建一系列具有生物价值的3-异喹啉酮。该方法通过分子间双Michael加成反应和分子内半胺化串联环反应进行，具有广泛的取代基耐受性，使用易于获得的类Nazarov试剂，在DMF中在温和条件下存在市售的tBuOK。

图表2 使用纳扎罗夫试剂进行环化（图片来源：Org. Lett.）

据报道，纳扎罗夫试剂可以在存在催化量的碱的条件进行双迈克尔加成反应。最初，作者使用共轭2-苄基-3-氧-N-(对甲基)丁酰胺 （1a）和0.2当量的tBuOK在40°C的DMF中检测反应。然而，24 h后只观察到微量的2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-6-甲酰胺2a（表1，实验1）。作者推测少量的碱可能不足以促进该过程的启动。因此，作者逐渐将基数从0.3当量增加到0.6当量（表1，实验2−5）。结果发现，用0.5当量的tBuOK处理1a时，环化反应进行得很好，只需要0.5 h就能以83%的收率生成所需产物2a（表1，实验4）。进一步的研究表明，升高或降低反应温度都不能提高目标产物的收率（表1，实验6−9）。接下来，使用K2CO3、NaOH、KOH和NaH等无机碱考察环化过程的普遍性，结果表明，2a的产率在41-79%之间（表1，实验10−13）。另外，采用DBU、DMAP、DABCO和哌啶这四种有机碱进行环化，其反应性均低于tBuOK；DBU在12 h后的2a的产率为49%（表1，实验14），在DMAP、DABCO或哌啶的存在下不发生反应（表1，实验15−17）。在用tBuOK的条件下，对其他六种溶剂 （二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醇和叔丁醇）的研究表明，其他溶剂的表现都没有DMF好 （实验18−23）。

表1 反应条件的优化

a 除非另有说明, 所有反应在1a（0.5 mmol），碱 （0.5当量）的条件下，在5 mL溶剂中，在40°C下进行0.5 h。b分离产率。c 通过对粗反应混合物进行1H NMR分析，确定了反应产物的非对映比。d 不确定。e1a的回收率为83%。f1a的回收率为96%。g1a的回收率为43%。

根据优化后的反应条件（表1，实验4），作者考察了合成3-异喹内酮2的底物范围和局限性 （图表3）。首先，作者研究了α-酰基N-芳基肉桂酰胺1上的各种R1取代基。结果表明，在优化的反应条件下，含给电子基团（EDGs）（-Me、-OMe、-OEt、-OiPr、-tBu、-OCH2O-和-Cl）（1a−k）和吸电子基团 （EWGs）（-F、-CN和CO2Et）（1m−p） 以及苯基（1l）的各种芳基化合物的反应进行顺利，并以72−84%的产率生成3-异喹啉酮衍生物2a−p。然而，含有邻取代芳基的起始材料（包括-Cl、-Me和CO2Et取代基）在这种转化中是不耐受的，并且产生了复杂的混合物，而不是相应的产物。此外，烷基取代试剂（包括nBu）只产生环己酮3q，而不是期望的产物2q。

图表3 α-酰基N-芳基肉桂酰胺2反应范围的扩展（图片来源：Org. Lett.）

其次，作者对烯烃部分的取代模式进行了评价。当具有-Me，-OMe，-Cl，-CN和-F取代基 （1r−y）的芳基底物在优化的反应条件下，发生串联环化反应，分别以73−82%的产率获得2r−y的桥接环内酰胺。单晶X射线衍射分析（CCDC 2259170）明确了2v的结构。值得注意的是，不同的杂环，如2-呋喃（1z），可以用于反应，反应活性略高 （2z, 86%）。烷基取代基，包括nPr（1aa）和环丙基 （1ab） 也能耐受，并分别以56%和65%的产率生成所需的产物2aa和2ab。

通过在DMF中将8.37 g（30 mmol）类Nazarov试剂1z在40°C下反应1 h，转化为6.54 克 3-异喹啉酮2z，而产率没有明显下降（81%）（图4），证明了该方案大规模应用的可行性。值得强调的是，大多数DMF可以很容易地从反应混合物中使用真空蒸馏回收。

图4 克级反应（图片来源：Org. Lett.）

根据纳扎罗夫试剂的双迈克尔加成反应和实验观察，作者提出了一种可能的反应机理 （图5）：α-酰基N-芳基肉桂酰胺1在tBuOK存在下初始生成碳阴离子A。然后，通过第二次分子内1,4-迈克尔共轭加成反应，中间体C被质子猝灭，A亲核攻击另一个分子1的碳原子生成中间体B，中间体B生成中间体3。幸运的是，作者能够从N-nBu取代的起始物质1的转化中分离出双迈克尔加成反应的中间体3，并通过X射线晶体衍射（CCDC 2263674）证实了中间体3q的结构。随后，在一个碱的辅助下，从D到E发生分子内的偶氮亲核环化，最后通过质子化形成所需的桥接偶氮环体系2。从而实现了双迈克尔加成反应和类纳扎罗夫试剂的分子内半胺化串联反应。

图5 机理（图片来源：Org. Lett.）

总之，在40°C的DMF中，通过双迈克尔加成反应和tBuOK存在下的分子内半氨基串联序列，开发了一种简单灵活的策略，以中等产量合成2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮。这种新策略允许在温和的条件下一步合成具有生物价值的、结构多样的、高度功能化的3-异喹啉桥环化合物，直接从简单的、容易获得的直链起始材料，与多个化学键的裂解和形成相关。这种高度原子经济的级联环化具有广泛的底物范围，反应时间短，反应条件温和，易于处理且价格低廉。重要的是，这种策略可以在克级尺度上进行，可以用来构建有机功能分子，并且可能在药物和材料化学中有益。作者的实验室正在使用其他类Nazarov试剂进一步研究其他桥式环内酰胺的构建，并将在适当的时候报道。

论文信息：

李梦娟，张志国*，麻娜娜，赵杰，吴昊，刘青锋，张贵生* Anion Cascade Reactions. Part I: Synthesis of 3-Isoquinuclidones from a Nazarov-like Reagent Org. Lett.2023, 25, 6840–6845. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.3c02355

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