Angew：异戊烯基化分子的双C-H氧化构建亚烷基氧（氮）杂环丁烷(金刚烷基二氧杂环丁烷)

异戊烯化是自然界中普遍存在的分子后期修饰过程，其通常能提高次生代谢产物的生物活性（Figure 1）。虽然这种有利于分子亲脂性的结构修饰过程会有效提高分子的应用潜力，但其亲脂性的增加会降低生物利用度，并对药物的运输和代谢过程产生不利影响。因此，发展一种高官能团耐受、条件温和且高选择性的异戊二烯基C-H官能团化策略将在药物发现中呈现巨大的潜力，也会影响到农业化学和化学生物学等其它领域。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在此类合成方法的探索过程中，高官能团耐受性、温和的反应条件和高选择性是主要的考虑因素。此外，小的和非活性的极性基团的引入可以最大限度地减少分子结构的改变，从而减少分子生物活性的降低。虽然目前在异戊二烯衍生物的烯丙位直接C-H官能团化方面已经取得了一定的进展，但这些方法通常展现出较低的位点选择性或化学选择性（Figure 2a, b）。另一种可供选择的策略是使用烯烃化学键作为合成位点，通过交叉复分解（CM）反应实现形式上的C-H活化。然而，在没有其它促进条件的情况下（Figure 2c），这种转化仅限于作为活性迈克尔受体的异戊二烯烃和贫电子烯烃的交叉复分解（Figure 2d）。2006年，Howell课题组报道了氧杂环丁烷和氮杂环丁烷衍生物的环外张力C=O或C=C键会增强贫电子烯烃衍生物的交叉复分解反应活性（Figure 2e）。基于此，最近，匈牙利自然科学研究中心Imre Pápai与Tibor Soós课题组联合报道了一个环外张力驱动的异戊烯化分子的交叉复分解反应，利用此双C-H氧化策略可以避免对目标分子进行预官能团化从而直接有效地实现了含异戊二烯基的化合物和天然产物的选择性后期衍生化。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.,2023, DOI: 10.1002/anie.202216879上（Figure 2f）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以异戊二烯基苯甲醚1作为模板底物进行反应尝试并进行条件筛选（Figure 3，Table 1）。当使用Boc保护的氮杂环丁烷3作为反应试剂，在Ru-II（2.5 mol%）催化下，以二氯甲烷为溶剂，在40 °C下反应16小时，可以以76%的分离产率得到氮杂异戊二烯基衍生物2（Table 1, entry 8）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

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在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物适用性进行了探索（Table 2）。实验结果表明一系列不同取代的异戊二烯基底物均可顺利参与反应，以中等至良好的产率得到产物6-12，15-17。值得注意的是，结构复杂的天然产物分子（citral, (–)-α-bisabolol, osthol）同样可以兼容此体系，以良好的产率得到产物18-20。此外，当将反应放大量至克级规模时（20），产物的产率并不受影响，从而证明了此转化的实用性。

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随后，作者尝试探索利用此交叉复分解反应实现氧杂异戊二烯基衍生物的合成。然而，这个看似简单的类似过程却存在着难以分离提纯的困难。作者以合成出的不易挥发的双氧杂环丁烷衍生物22作为底物，在接力复分解过程不仅会诱导反应快速引发，而且还会在关环复分解过程中形成挥发性的环戊烯副产物（Figure 4）。当作者对反应条件进行进一步优化后，可以以81%的产率实现氧杂异戊二烯基衍生物23的合成。

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接下来，作者探索了此氧杂异戊二烯基衍生物合成过程的底物适用范围（Table 3）。实验结果表明此转化同样具有良好的底物适用性和官能团兼容性。一系列复杂天然产物分子，包括citral、osthol、bisabolol、Novobiocin、cycloartenyl ferulate等，均可兼容并顺利实现转化。

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紧接着，作者利用此策略分别使用氮杂环丁烷3和双氧杂环丁烷衍生物22实现了一系列空间拥挤和富电子的四取代烯烃产物39-47的合成（Table 4）。

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最后，作者利用22和1反应对此转化的反应机理进行了探索（Figure 5，6）。通过实验结果与计算结果相结合，作者提出此转化涉及了含有几个相互交织的催化循环组成的复杂机理，其均包含cat-ox作为共同的催化活性物种。产物23和副产物24和25可以通过两种不同的竞争途径得到，其中以氧杂环丁烷二聚体45或R-L作为关键的反应中间体。计算结果还表明，所有的CM过程都是可逆的且在热力学上也是可行的。因此，挥发性产物以及低活性副产物（如25和24）的移除可以促进反应平衡的移动，从而得到目标产物。此外，由过渡态的相对稳定性所决定的低能垒使得催化过程中的CM转化可以快速发生。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

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总结：匈牙利自然科学研究中心Imre Pápai与Tibor Soós课题组联合发展了一种广泛适用的、环外张力驱动的交叉复分解反应。其在温和条件下直接有效地实现了含异戊二烯基化合物和天然产物的选择性后期衍生化。该反应呈现了一种独特的、形式上的双C-H氧化策略，可应用于分子后期官能团化，以改善异戊二烯基天然产物的关键药代动力学性质，并有可能优化药物的理化特性，从而促进构效关系的探索。此外，作者还证明了环外张力的存在对促进具有挑战性的富电子三/四取代烯烃的交叉复分解反应至关重要。

论文信息：

Late-Stage Formal Double C-H Oxidation of Prenylated Molecules

to Alkylidene Oxetanes and Azetidines by Strain-Enabled Cross-

Metathesis

Krisztián Albitz, Dániel Csókás, Zoltán Dobi, Imre Pápai,* and Tibor Soós*

Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202216879

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