《细胞》：代糖并不能让我们更自由！科学家发现，代糖可能显著改变人体血糖反应和微生物群，糖精和三氯蔗糖影响最显著

*仅供医学专业人士阅读参考

现代人早已陷入“甜蜜”焦虑。为了全都要，很多人都会：喝奶茶勾选“零卡糖”，各类软饮必选无糖款，甚至做饭都用“零卡糖”，真是太讲究了！数据表明，近年来无糖饮料市场渗透率不断提升，已有近6成消费者购买过无糖饮料[1]。此外，智研咨询报告显示，无糖饮料市场规模从2014年16.6亿元增长至2020年117.8亿元，年复合增长率接近40%。

很多无糖食品都使用阿斯巴甜、三氯蔗糖和安赛蜜等非营养性甜味剂（NNS）作为代糖。一项涵盖多国儿童的调查研究指出，超过50%的儿童食用过NNS食品[2]，而对含糖产品实施标签的国家也观察到含NNS产品消费量逐年升高[3]。

NNS通常被认为是安全的，具有代谢“惰性”。然而，近年来，随着对人体微生物群的研究深入，NNS是否会影响微生物群从而改变宿主生理代谢，目前知之甚少。

近日，由以色列魏茨曼科学研究所Eran Elinav教授和Eran Segal教授领衔的研究团队，在《细胞》（Cell）期刊发表重要研究成果[4]。

他们开展了一项旨在评估NNS对人类代谢健康和微生物组影响的随机对照试验。研究者共测试了4种NNS，分别是阿斯巴甜（aspartame）、糖精（saccharin）、甜叶菊（stevia）和三氯蔗糖（sucralose）。

研究者发现，对于严格不使用NNS的健康志愿者来说，膳食补充三氯蔗糖和糖精会损害其血糖反应。此外，四种NNS显著改变了志愿者粪便和口腔微生物组和血浆代谢组。动物模型进一步表明，NNS通过肠道微生物介导宿主对血糖的反应。

这项研究表明，NNS并非以往认为的代谢“惰性”，其可通过肠道微生物深刻改变人体生理状态。

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接下来我们就一起来看看Eran Elinav团队是如何开展这项研究的。

这是一项开放标签、多臂随机对照试验（RCT），主要终点是参与者的血糖水平，次要终点包括参与者粪便和口腔样本微生物组和血浆代谢组。

该研究共纳入120名参与者，65%为女性，中位年龄为29.95。参与者共分为六组，两组为对照组，四组为NNS干预组，每组20人（图1）。

两组对照中，一组是补充了等量的葡萄糖（5g/天），另一组没有接受任何补充剂。四种NNS干预组分别是阿斯巴甜、糖精、三氯蔗糖和甜叶菊干预组。参与者每日服用剂量分别是：①0.24克阿斯巴甜+5.76克葡萄糖；②0.18克糖精+5.82克葡萄糖；③0.102克三氯蔗糖+5.898克葡萄糖；④0.18克甜叶菊（甜菊糖苷）+5.82克葡萄糖，均低于相应NNS可接受的每日摄入量。（图1）

该研究共三个阶段：第0-7天收集参与者代谢和微生物组学等基线数据。第8-21天，各组参与者暴露于相关干预。第22-28天，停止干预后，各组参与者再随访7天。

为评估NNS对血糖的影响，参与者在试验期间都佩戴了连续血糖监测仪（CGM），并在选定的日期进行标准化葡萄糖耐量测试（GTT）。此外，参与者在特定日期进行代谢和微生物组样本的采集，并使用APP记录其食物摄入量和身体活动。

图1：RCT研究设计

首先来看NNS对葡萄糖耐量的影响。

研究者建立了两个线性混合效应模型，模型A包括基线和干预期的7个GTT数据，模型B包括所有GTT数据（图2A）。分析结果显示，与两组对照相比，膳食补充糖精和三氯蔗糖后，在模型A中，参与者血糖反应显著升高，但在模型B不显著（图2A）。不过，在两种模型中，膳食补充阿斯巴甜和甜叶菊均未显著影响参与者血糖反应（图2A）。

为比较组间效应，研究者标准化处理参与者GTT测试中的葡萄糖曲线下增量面积（iAUC）。总体而言，与只补充葡萄糖的对照组相比，补充糖精和三氯蔗糖的参与者，其标准化血糖反应均显著增高（图2B-C）。随访期间，两组参与者血糖反应又恢复正常（图2D）。

简单来说，即使短期摄入量低于可接受每日摄入量，糖精和三氯蔗糖仍会损害健康个体的葡萄糖耐量。

图2：补充糖精和三氯蔗糖对人体的血糖反应产生不利影响

接下来，研究者观察了NNS对肠道微生物的影响。

宏基因组数据表明，四种NNS均能显著改变参与者的肠道微生物代谢功能（图3C-F），其中，三氯蔗糖和糖精还会显著改变参与者的肠道微生物结构（图3A-B）。值得一提的是，在两组对照组中，参与者肠道微生物均未显著改变。此外，膳食补充NNS也会显著影响参与者口腔微生物组成和功能。

因此，NNS以特有的方式改变人体微生物组成和功能。

图3：NNS显著改变参与者肠道微生物结构和功能

那么，NNS是否通过肠道微生物影响人体血糖反应呢？

研究者先是通过分析宏基因组数据发现，补充NNS后，肠道微生物的功能和结构改变确实与血糖反应相关。例如，参与者补充三氯蔗糖后，其肠道微生物与血糖控制相关的代谢通路显著改变。

不过，来自人体临床试验的数据只能证明相关性，不能证明因果关系。为此，研究者还利用无菌（GF）小鼠模型进行了更深入探究。

研究者在每个NNS干预组中各选择7人，其中4人补充NNS后血糖升高最明显，另外3人血糖反应最弱。研究者将这些参与者的第1和第21天粪菌样本移植到GF小鼠，并观察其血糖变化。

结果显示，接受粪菌移植后，小鼠表现出与相应参与者类似的血糖反应。具体来看，血糖反应明显的参与者，其粪菌移植给小鼠后，小鼠的血糖水平变化显著（图4A-D）；相反，补充NNS后血糖没啥变化的参与者，其粪菌移植给小鼠后，只有糖精组小鼠的血糖反应显著升高，其余组小鼠血糖反应没有显著变化。

需要指出的是，如果将对照组参与者的粪菌移植给GF小鼠，其血糖反应没有变化（图4E-F）。

因此，与NNS干预相关的人类微生物组改变与小鼠高血糖反应，在很大程度上有因果关系。在NNS补充过程中，不同个体的肠道微生物组成具有高度的异质性。

图4：NNS介导的微生物组改变与GF小鼠高血糖有因果关系

综上，这项研究巧妙设计了RCT并结合动物模型，系统揭示了NNS对人体血糖反应和微生物群的影响。研究者发现，糖精和三氯蔗糖会对参与者血糖反应产生不利影响。NNS也会显著改变人类微生物群组成和功能。动物模型也证实，NNS可通过肠道微生物影响宿主对血糖的反应。

这项研究表明，很多以往认为无法被机体代谢的物质，很可能被肠道微生物感知并代谢，进而影响宿主。那么，目前我们普遍认为很安全的食品添加剂，如膳食乳化剂、食品防腐剂和着色剂，也可能通过宿主微生物组，然后在某些情况下，改变宿主的新陈代谢。

这项研究提醒我们，应更加全面地评估NNS的代谢活性和安全使用剂量，相关评判标准也应与时俱进。

当然，这项研究也存在局限性，例如研究入组志愿者较少，NNS干预剂量差异明显，NNS干预和随访时间较短等，这些可能会影响相关结论的可靠性。

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参考文献：

[1]《2020~2024年中国无糖饮料行业市场供需现状及发展趋势预测报告》

[2]Katzmarzyk PT, Broyles ST, Champagne CM, et al. Relationship between Soft Drink Consumption and Obesity in 9-11 Years Old Children in a Multi-National Study. Nutrients. 2016;8(12):770. Published 2016 Nov 30. doi:10.3390/nu8120770

[3]Martínez X, Zapata Y, Pinto V, et al. Intake of Non-Nutritive Sweeteners in Chilean Children after Enforcement of a New Food Labeling Law that Regulates Added Sugar Content in Processed Foods. Nutrients. 2020;12(6):1594. Published 2020 May 29. doi:10.3390/nu12061594

[4]Suez J, Cohen Y, Valdés-Mas R, et al. Personalized microbiome-driven effects of non-nutritive sweeteners on human glucose tolerance [published online ahead of print, 2022 Aug 17]. Cell. 2022;S0092-8674(22)00919-9. doi:10.1016/j.cell.2022.07.016

责任编辑丨张艾迪